김빛내리 교수 연구팀이 mRNA 백신의 세포 내 전달과 분해를 제어하는 단백질 군을 찾아내고 작용기전을 처음으로 규명한 연구결과를 내놨다.
새로운 백신 및 치료제 플랫폼으로 주목받는 mRNA 기반 기술을 더욱 효과적으로 만들고 안정성도 높이는 실마리를 제시했다는 설명이다.
과학기술정보통신부는 4일 김빛내리 기초과학연구원(IBS) RNA연구단 단장 연구팀이 이같은 결과를 국제학술지 ‘사이언스(Science, IF: 44.7)’에 게재했다고 밝혔다.
mRNA 기술은 코로나19 백신으로 알려졌다. 단백질 정보를 담은 RNA를 세포에 넣어 특정 단백질을 세포가 만들도록 하는 기술이다. 이는 감염병 대응뿐 아니라 암백신, 면역 및 유전자 치료 등 다양한 분야에 활용할 수 있어 주목받고 있다.
mRNA를 전달하는 지질나노입자(LNP) 개발 등을 통해 실제 백신 개발로도 이어져 왔지만, 정작 치료용 RNA가 체내에서 어떻게 작동되는지는 구체적으로 알려지지 않았다. 또, 염기를 일부 변형해 mRNA 안정성을 높여 코로나 백신 효능을 높인 'N1-메틸수도유리딘 변형 염기'가 어떻게 기능하는 건지도 분명하지 않았다.
연구팀은 외부 mRNA를 제어하는 세포내 인자를 찾기 위해 CRISPR 유전자편집기술을 이용해 녹아웃(KO) 스크리닝을 진행했다.
세포 내 단백질 유전자 1만9114개 중 하나를 없앤 세포들을 만들고 GFP를 만드는 mRNA-LNP를 주입해 세포들이 어떻게 반응하는지 분석했다. mRNA 활성화를 반영하는 형광신호를 판별해 세포내에서 어떤 단백질이 사라졌는지를 확인한 것이다.
분석결과 연구팀은 세포막 표면에서 외부 물질 유입을 돕는 당단백질인 황산헤파란 분자가 mRNA를 감싼 지질나노입자와 결합해 세포 내 유입을 촉진하고, 이를 통해 지질나노입자가 세포 내 소포체로 들어가는 것을 확인했다.
이후 양성자 이온 펌프인 V-ATPase가 소포체 내부를 산성화시키고 지질나노입자가 양전하를 띄도록 하는 것을 관찰했다. 이는 소포체 막을 일시적으로 파열시키는데, 이 막이 깨지면서 mRNA가 세포질로 방출돼 단백질 발현이 이뤄지는 것으로 나타났다.
특히 외부 RNA 침입을 경보하는 역할을 하는 단백질도 발견했다.
세포질내 TRIM25 단백질이 외부 mRNA를 침입자로 인식하고 제거하는 역할을 하는데, 이 단백질이 소포체 막 파열로 방출되는 양성자 이온에 의해 활성화된다. 활성화된 TRIM25는 외부 RNA를 빠르게 절단하고 분해했다.
이 TRIM25 단백질은 N1-메틸수도유리딘 변형 염기에는 결합력이 크게 떨어져 mRNA를 분해하지 못하는 것으로 분석했다.
김빛내리 단장은 "mRNA 전달을 돕는 물질을 찾아 전달 효율을 증대시킬 수 있는 기술 개발의 이론적 기반을 제공했다"며 "mRNA 파괴 물질도 찾았기 때문에 회피 기술을 추가 개발하면 약의 용량을 줄여 효과적이면서도 부작용을 줄이는 안전한 백신 및 치료제 개발을 기대할 수 있다"고 설명했다.
한편 해당 기술은 질병관리청에 기술이전된 상태다. 국제백신연구소와 공동연구를 통해 백신을 더 안정적으로 하는 연구도 진행하고 있다.
